Команда под руководством ученых из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете определила девять потенциальных новых методов лечения COVID-19, в том числе три, которые уже одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения других заболеваний.
Команда, результаты которой были опубликованы в Cell Reports, проверила тысячи существующих лекарств и подобных лекарствам молекул на их способность подавлять репликацию коронавируса SARS-CoV-2, вызывающего COVID-19. В отличие от многих предыдущих исследований, скрининг проверял молекулы на антикороновирусную активность в различных типах клеток, включая клетки слизистой оболочки дыхательных путей человека, которые аналогичны тем, которые в основном затронуты COVID-19.
Из девяти препаратов, снижающих репликацию SARS-CoV-2 в респираторных клетках, три уже получили одобрение FDA: циклоспорин против трансплантата, дакомитиниб против рака и антибиотик салиномицин. Их можно быстро протестировать на добровольцах и пациентах с COVID-19.
Эксперименты также пролили свет на ключевые процессы, которые коронавирус использует для заражения различных клеток и обнаружили, что противовирусный препарат ремдесивир, имеющий разрешение FDA на экстренное использование для лечения COVID-19, по-видимому, работает против вируса в тестах на культуру клеток дыхательных путей. клетки, тогда как гидроксихлорохин этого не делает.
«Наши открытия предлагают новые возможности терапевтического вмешательства против COVID-19, а также подчеркивают важность тестирования лекарств-кандидатов на респираторных клетках ». Сара Черри, доктор философии, соавтор, профессор патологии и лабораторной медицины и научный директор ядра высокопроизводительного скрининга (HTS), Penn Medicine
Соавторами исследования были соавторы Дэвид Шульц, доктор философии, технический директор HTS Core, и Холли Рэймидж, доктор философии, доцент кафедры микробиологии и иммунологии в Университете Томаса Джефферсона.
Хотя в разработке вакцин и средств лечения коронавируса SARS-CoV-2 был достигнут большой прогресс, есть еще много возможностей для их улучшения. В Соединенных Штатах единственные противовирусные препараты от COVID-19, получившие разрешение FDA на экстренное использование, - ремдесивир и несколько препаратов антител против SARS-CoV-2 - дороги и далеко не на 100% эффективны.
Для своего проекта по скринингу Черри и её коллеги собрали библиотеку из 3059 соединений, в том числе около 1000 одобренных FDA лекарств и более 2000 подобных лекарств молекул, которые проявили активность против определенных биологических целей.
Затем они проверили все это на их способность значительно ингибировать репликацию SARS-CoV-2 в инфицированных клетках, не вызывая большой токсичности.
Первоначально они проводили противовирусные скрининги, используя типы клеток, которые они могли легко вырастить в лаборатории и заразить SARS-CoV-2, а именно клетки почек африканской зеленой обезьяны и клеточную линию, полученную из клеток печени человека.
С помощью этих скринингов они идентифицировали и подтвердили несколько соединений, которые работали в клетках почек обезьяны, и 23, которые работали в клетках печени человека. Гидроксихлорохин, который используется в качестве лекарства от малярии, и ремдесивир были эффективны в отношении обоих типов клеток.
Поскольку SARS-CoV-2 - это в основном респираторный вирус и считается, что он вызывает инфекции через клетки, выстилающие дыхательные пути, исследователи искали тип респираторных клеток, которые они могли бы экспериментально заразить этим вирусом. В конце концов они определили подходящую клеточную линию Calu-3, которая происходит из клеток слизистой оболочки дыхательных путей человека. Они использовали эти клетки респираторного происхождения для тестирования антивирусных соединений, идентифицированных с помощью скрининга клеток печени человека, и обнаружили, что только девять из них обладают активностью в новых клетках. Девять не включали гидроксихлорохин. (Ремдесивир работал в ячейках Calu-3, но не был включен в список, потому что он уже используется против COVID-19.)
Выявив разные наборы лекарств, которые работают с разными типами клеток, исследователи также пролили свет на механизмы, которые SARS-CoV-2 использует для проникновения в клетки. Полученные данные свидетельствуют о том, что в клетках почек и печени вирус использует механизм, который может быть нарушен, например, гидроксихлорохином; тем не менее, вирус, похоже, использует другой механизм в респираторных клетках, что объясняет отсутствие успеха гидроксихлорохина в этих клетках - и в клинических испытаниях COVID-19.
Девять противовирусных препаратов, действующих в респираторных клетках, действительно включали салиномицин, ветеринарный антибиотик, который также исследуется как противоопухолевый препарат; ингибитор фермента киназы дакомитиниб, противораковое лекарственное средство; бемцентиниб, еще один ингибитор киназы, который в настоящее время тестируется против рака; антигистаминный препарат эбастин и циклоспорин, лекарство, подавляющее иммунитет, обычно используемое для предотвращения иммунного отторжения пересаженных органов.
В исследовании подчеркивается, что циклоспорин является особенно многообещающим, поскольку он, по-видимому, работает против SARS-CoV-2 в респираторных и не респираторных клетках, а также с помощью двух различных механизмов: ингибирования клеточных ферментов, называемых циклофилинами, которые коронавирус захватывает, чтобы поддерживать себя, и подавления потенциально смертельное воспаление тяжелой формы COVID-19.
«Использование циклоспорина у госпитализированных пациентов с COVID-19 может иметь важные преимущества, и текущие клинические испытания в Пенсильвании и других местах проверяют эту гипотезу», - сказала Черри.
ИСТОЧНИК: Dittmar, M., et al. (2021) Drug repurposing screens reveal cell-type-specific entry pathways and FDA-approved drugs active against SARS-Cov-2. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2021.108959.
Journal information